El inmenso desafío de las vacunas contra el cáncer: “Hay resultados prometedores”

El sueño de una vacuna contra el cáncer, capaz de estimular el sistema inmune para combatir los tumores, está en el horizonte de la comunidad científica. Probablemente, nunca tan cerca como ahora. Después de años de pocos triunfos en este campo, la consolidación de otras inmunoterapias y el éxito de las plataformas de ARN mensajero (ARNm, en el desarrollo de vacunas durante la pandemia) han reavivado el optimismo de los científicos. Los resultados han sido prometedores tanto en un reciente ensayo en melanoma —con un prototipo de vacuna en combinación con otra inmunoterapia— como en otra investigación preliminar en cáncer de páncreas.

El éxito de las vacunas en las enfermedades infecciosas —el caso más reciente, la covid—, ha impulsado durante años múltiples tentativas de replicar estos hallazgos en una enfermedad tan devastadora como el cáncer, que mata a 10 millones de personas en el mundo cada año. Pero no es tan sencillo. En dolencias causadas por virus y bacterias, las vacunas acostumbran a funcionar de forma preventiva, exponiendo a un individuo a una versión debilitada o inactivada del microbio para que su sistema inmune aprenda a identificar esas amenazas y sea capaz de neutralizarlas cuando aparezcan de verdad.

Sin embargo, un tumor es mucho más complejo y encontrar una vacuna efectiva puede acabar siendo una odisea: el cáncer es distinto en cada paciente, lo que obliga a diseñar vacunas más personalizadas; y a diferencia de virus y bacterias, que nuestro organismo sabe detectarlos como agentes extraños y dañinos, las células cancerosas vienen de nosotros mismos. Se parecen a nuestras células normales y, además, tienen la capacidad de camuflarse y escapar del ejército defensivo del cuerpo, por lo que la vacuna por sí sola puede no ser suficiente.

Pese a esas diferencias, la idea en las vacunas contra el cáncer también es entrenar al sistema inmune para que reconozca las células cancerosas y las elimine. Para ello, se usa como señuelo a los antígenos tumorales (como por ejemplo, los neoantígenos), unas moléculas que se encuentran en la superficie de las células tumorales y que, como si fuesen una carta de presentación, las hacen distinguibles de las normales. Encontrar los antígenos más adecuados y administrarlos en la vacuna de forma eficiente es clave para desencadenar una buena respuesta inmune y que la vacuna tenga éxito. Hay diversas aproximaciones, desde usar vacunas basadas en ADN, en ARN mensajero (como las vacunas de la covid), en péptidos, células dendríticas o incluso recurrir a los llamados virus oncolíticos, que son microorganismos capaces de activar el sistema inmune.

Sobre el papel, la propuesta de espabilar a las defensas naturales del organismo para que luchen contra los tumores es infalible. Pero, en la práctica, los triunfos de las vacunas en cáncer se cuentan con los dedos de una mano. Entre los abordajes preventivos, el pinchazo contra el virus de la hepatitis B ha ayudado a prevenir el cáncer de hígado y la inmunización contra el virus del papiloma humano ha llegado a reducir un 87%, entre las vacunadas, los tumores de cérvix que causa este microorganismo. En cuanto a las vacunas terapéuticas, que se usan para tratar a pacientes ya enfermos de cáncer, solo hay un par de ejemplos de relativo éxito: una contra los tumores de próstata y otra, derivada de una bacteria que causa la tuberculosis, para el cáncer de vejiga; pero ambos casos presentaron beneficios muy limitados y están en desuso.

Por qué hay poco éxitos en cáncer

El camino ha sido tortuoso. Y si bien se desarrolló mucha investigación preclínica atractiva en las últimas décadas, los estudios no cuajaron más allá “por varias barreras”, advierte Laura Angelats, investigadora del grupo de Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del Hospital Clínic-Idibaps. La científica se refiere, por ejemplo, a la propia diversidad de los tumores sólidos, que son muy heterogéneos y presentan antígenos diferentes; y también señala al papel clave del ambiente tumoral: “Las células tumorales no están solas, sino que tienen alrededor células inmunosupresoras que dificultan la intervención del sistema inmune”, explica Angelats.

“Se espera que una vacuna contra los neoantígenos del cáncer mejore la inmunoterapia y quizás amplíe su aplicación a tumores que no responden a ella”

Peter D. Katsikis, investigador del Departamento de Inmunología del Hospital Universitario Erasmus de Rotterdam

El científico Miguel Ángel Perales, experto en inmunoterapia y vacunas contra el cáncer en el Memorial Sloan Kettering de Nueva York (MSK), apunta también a la heterogeneidad del propio tumor: “Varias vacunas estudiadas solamente eran dirigidas contra una parte muy pequeña del tumor y en esos casos solo hace falta una o dos mutaciones del cáncer para resistir al efecto de la vacuna”.

El oncólogo Chris Klebanoff, investigador también en el MSK, apuntaba también tras una reciente entrevista con EL PAÍS, que una de las grandes dificultades para el desarrollo de vacunas exitosas ha sido “la falta de un conocimiento exacto y preciso de cuáles son los antígenos correctos que se deben incluir en la vacuna”. Además, agrega el oncólogo: “Muchos pacientes con cáncer son mayores, lo que significa que su sistema inmunitario ha envejecido con el paso del tiempo. Y también está el efecto de que los tratamientos, como la quimioterapia y la radiación, que pueden dañar gravemente el sistema inmune. Por lo tanto, estamos atendiendo a pacientes que tienen un sistema inmunitario más envejecido y dañado”.

Esperanza en melanoma

La investigación sigue adelante. En busca de vacunas preventivas para grupos de alto riesgo —por ejemplo, para pacientes con Síndrome de Lynch, que tienen más probabilidad de desarrollar cáncer de colon— y, sobre todo, de las vacunas terapéuticas, cuyo resurgimiento en la última década da más confianza a los expertos. Hay centenares de investigaciones en marcha que miran el potencial de las vacunas en múltiples tumores, como gliomas, glioblastoma, tumores uroteliales, cáncer de ovario y cuello uterino o intestino delgado y colon, entre otros.

Peter D. Katsikis, investigador del Departamento de Inmunología del Hospital Universitario Erasmus de Rotterdam y autor de un análisis sobre los retos de las vacunas personalizadas, apunta que el éxito de la inmunoterapia en los últimos años “ha reavivado el interés por las vacunas contra el cáncer”. “Se espera que una vacuna contra los neoantígenos del cáncer mejore la inmunoterapia y quizás amplíe su aplicación a tumores que no responden a ella”, valora.

Algunos estudios, de hecho, han vuelto a abrir la puerta a la esperanza. “Los resultados están siendo prometedores”, sintetiza Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer Hospital 12 de Octubre-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Las farmacéuticas Moderna y Merck, por ejemplo, estudian un prototipo de vacuna contra el melanoma que usa la plataforma de ARNm. Y según ambas compañías, este preparado en combinación con pembrolizumab —que es un inhibidor de puntos de control, un tipo de medicamento de inmunoterapia que ayuda a desactivar los frenos que pone el tumor al sistema inmune—, logró que el riesgo de recurrencia o muerte se redujese un 44% en un estudio en fase dos. El estudio en fase tres ya está en marcha. “En pocos años dispondremos de vacunas y las vacunas personalizadas podrían llegar muy pronto a la clínica”, augura Álvarez-Vallina.

Los ensayos actuales se están focalizando especialmente en los tumores más inmunogénicos, es decir, en aquellos que son reconocibles para el sistema inmune y donde la inmunoterapia acostumbra a funcionar. Cuantos más neoantígenos presente un tumor, más inmunogénico será. El melanoma es un ejemplo, pero no el único. “Aquellos tumores provocados por el tabaco, como el de pulmón o vejiga, también generan muchos neoantígenos aberrantes. En estas enfermedades, hay estudios en fase uno en los que aumentas el tiempo de respuesta, al añadir a la inmunoterapia una vacuna autóloga, hecha a partir del tumor del propio paciente”, explica Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO). Perales también destaca los “resultados prometedores en cáncer de pulmón” de una vacuna de ADN: “Se demostró que un año después de iniciar el tratamiento, seguían vivos más pacientes del grupo con vacunas que los que habían recibido quimioterapia”.

Combinar vacunas e inmunoterapias

También han empezado a verse resultados en tumores en los que, hasta ahora, las otras inmunoterapias solas no habían logrado grandes éxitos. Un estudio preliminar en cáncer de páncreas, que es uno de los más mortíferos, demostró que una vacuna, en combinación con un inhibidor de puntos de control y una quimioterapia, lograba activar el sistema inmune en ocho de los 16 pacientes del ensayo: ninguno de los ocho tuvo una recaída en el tiempo que duró el estudio (18 meses).

Hay muchas líneas de investigación en marcha, pero las plataformas de ARNm son, según los expertos, uno de los abordajes más prometedores. “La revolución son las nuevas vacunas en ARN y las herramientas que permiten potenciar los neoantígenos y hacer vacunas a la carta: si conseguimos activar el sistema inmune de forma eficiente usando plataformas de ARN que permiten generar vacunas con 24 neoantígenos, conseguiremos respuestas muy importantes. Ese es el camino”, sentencia Álvarez-Vallina.

En lo que sí coinciden los científicos es que las vacunas contra el cáncer no trabajarán solas. Los resultados más esperanzadores se han visto en terapias combinadas con otros tratamientos, un enfoque “poderoso”, según los expertos, para superar ese microambiente tumoral hostil que no deja trabajar al sistema inmune. “Las vacunas de ARNm van a significar, sobre todo en tumores sólidos, y en combinación con los inhibidores de puntos de control, un incremento de los pacientes largos respondedores”, asegura Álvarez-Vallina.

Retos pendientes y “exceso de optimismo”

La investigación de vacunas contra el cáncer ha pisado el acelerador, pero quedan flecos sueltos. Por ejemplo, resume Álvarez-Vallina: “La personalización, que implica complejidad logística y presupuestaria, y encontrar la combinación de antígenos adecuados que puede ser efectivo para un grupo de pacientes con cáncer”. Ahora, la propia heterogeneidad del tumor obliga a fabricar las vacunas una a una, específicamente para cada paciente, lo que implica también un elevado coste. Pero se están buscando soluciones. “Hay tumores que tienen antígenos comunes y se pueden hacer vacunas preparadas, por ejemplo, en melanoma. Pero otros, como en el de páncreas o el de colon, los antígenos son muy variados. Se están generando estudios para ver qué antígenos tienen en común el 20% de los pacientes”, explica Tabernero.

El oncólogo del VHIO, que alerta de la complejidad de estas terapias y pide no caer en un “exceso de optimismo”, advierte, por otra parte, de que “en el tumor, las células son heterogéneas y van evolucionando y van desapareciendo los antígenos con los que se hizo la vacuna”. Y eso puede influir en la respuesta a la terapia.

El cuándo y a quién se administrarán las vacunas también son cuestiones que están sobre la mesa. “Por los datos que tenemos a día de hoy, vemos que la aplicación más factible es en tumores en estadios más precoces, tras la operación”, defiende Angelats. Klebanoff abunda en esta misma línea: “Inicialmente, será solo para un subconjunto de cánceres, probablemente en los que un cirujano haya extirpado toda la enfermedad observable. Por eso, vamos a utilizar la vacuna en un entorno patológico más temprano, para tratar de prevenir la recurrencia o la recaída del cáncer. Ese es el lugar en el que es más probable que algunas de las vacunas contra el cáncer muestren un efecto”.

En el aire queda también saber durante cuánto tiempo funcionará una eventual vacuna, si su efecto es para siempre o si se requerirán dosis de recuerdo. “No lo sabemos”, admite Angelats, que apela a la cautela y recuerda que, en cualquier caso, “se tienen que consolidar los resultados obtenidos” en los primeros ensayos y “testar estos tratamientos en otro tipo de tumores diferentes al melanoma”. Katsikis también ve “poco probable una implementación amplia a corto plazo”. Todavía faltan capítulos por escribir en la prometedora historia de las vacunas contra el cáncer.