Un nuevo estudio dirigido por la Clínica Cleveland ha identificado el sildenafilo, principio activo aprobado por la FDA para la disfunción eréctil (Viagra) y la hipertensión pulmonar (Ravatio), como un fármaco candidato prometedor para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer, según los hallazgos publicados en la revista « Nature Aging».
El equipo de investigación, dirigido por el doctor Feixiong Cheng, del Instituto de Medicina Genómica de la Clínica Cleveland, utilizó metodología computacional para detectar y validar medicamentos aprobados por la FDA como posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer. A través de un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafilo está asociado con una reducción del 69% en la incidencia de la enfermedad de Alzheimer.
Para los autores, esto indica la necesidad de realizar pruebas de seguimiento de la eficacia del fármaco en ensayos clínicos en pacientes con esta patología neurodegenerativa.
«Estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye en mayor medida al alzhéimer que cualquiera de ellos por sí solo», señala el doctor Cheng. «Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los fármacos que se dirigen a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito», añade .
Sin el desarrollo de nuevos tratamientos eficaces, se prevé que la enfermedad de Alzheimer afecte a 13,8 millones de estadounidenses en 2050, por lo que es necesario un rápido desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. El uso de un fármaco existente para nuevos fines terapéuticos ofrece una alternativa práctica al costoso y lento proceso de descubrimiento de medicamentos tradicional.
«Este artículo es un ejemplo de un área de investigación en crecimiento en medicina de precisión donde los macrodatos son clave para conectar los puntos entre los medicamentos existentes y una enfermedad compleja como el alzhéimer», afirma el doctor Jean Yuan, director del programa de Bioinformática Traslacional y desarrollo de fármacos en el Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA, por sus siglas en inglés), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), que financió esta investigación. «Este es uno de los muchos esfuerzos que estamos apoyando para encontrar medicamentos existentes o compuestos seguros disponibles para otras afecciones que serían buenos candidatos para los ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer», concluye.
El equipo del doctor Cheng ha descubierto que comprender los subtipos (endofenotipos) de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer puede ayudar a revelar los mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos factibles para la reutilización de fármacos.
La acumulación de proteínas beta amiloide y tau en el cerebro conduce a placas amiloides y ovillos neurofibrilares tau, dos características de los cambios cerebrales relacionados con el alzhéimer. La cantidad y la ubicación de estas proteínas en el cerebro pueden ayudar a definir los endofenotipos. «Estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye en mayor medida al alzhéimer que cualquiera de ellos por sí solo. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los fármacos que se dirigen a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito», asegura el doctor Cheng.
Usando una gran red de mapeo de genes, los investigadores integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuál de los más de 1.600 medicamentos aprobados por la FDA podría ser un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer. Señalaron que los fármacos que se dirigen tanto al amiloide como a la tau tienen puntuaciones más altas en comparación con los medicamentos que se dirigen solo a uno u otro. «El sildenafilo, que se ha demostrado que mejora significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor candidato a fármaco», apunta el doctor Cheng.
El equipo de investigación utilizó una gran base de datos de datos de más de 7 millones de personas en los EE. UU. comparando a los usuarios de sildenafilo con los no usuarios. El análisis incluyó a pacientes que usaban fármacos de comparación que estaban en un ensayo clínico activo de alzhéimer (losartán o metformina) o que aún no se habían informado como relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).
Descubrieron que los usuarios de sildenafilo tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar alzhéimer que los que lo no usaban después de 6 años de seguimiento. En concreto, el sildenafilo suponía un 55% menos de riesgo de padecer la enfermedad en comparación con losartán, 63% en comparación con metformina, 65% en comparación con diltiazem y 64% en comparación con glimepirida.
Eficaz en los más vulnerables
«En particular, encontramos que el uso de sildenafilo redujo la probabilidad de alzhéimer en personas con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y diabetes tipo 2, todas las cuales son comorbilidades asociadas significativamente con el riesgo de la enfermedad, así como en aquellos que no las padecen», agregó el doctor Cheng.
Para explorar más a fondo el efecto del sildenafilo sobre la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con esta enfermedad utilizando células madre. En el modelo, encontraron que el sildenafilo aumentó el crecimiento de las células cerebrales y disminuyó la hiperfosforilación de las proteínas tau (un sello distintivo que conduce a los ovillos neurofibrilares), ofreciendo información biológica sobre cómo el principio activo de la viagra puede provocar cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.
«Debido a que nuestros hallazgos solo establecen una asociación entre el uso de sildenafilo y la reducción de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, ahora estamos planeando un ensayo mecánico y un ensayo clínico aleatorizado de fase II para probar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos del sildenafilo para los pacientes con alzhéimer», explica el doctor Cheng, quien también prevé que este enfoque «se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, incluido el párkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos».
